Zusammenfassung: Eine Studie hat die Rolle des VPS13C-Gens bei der Parkinson-Krankheit aufgezeigt.
Quelle: Jale
Varianten von mindestens 20 verschiedenen Genen wurden eng mit der Entstehung der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht, aber Wissenschaftler erforschen immer noch, wie genau sie eine schwere und unheilbare Bewegungsstörung verursachen, von der allein in den Vereinigten Staaten etwa 1 Million Menschen betroffen sind.
Neue Forschungsergebnisse von Forschern der Yale University liefern wichtige Hinweise. In zwei neuen Veröffentlichungen geben Wissenschaftler Einblick in die Funktion eines Proteins namens VPS13C, eines der molekularen Verdächtigen der Parkinson-Krankheit, einer Krankheit, die durch unkontrollierbare Bewegungen einschließlich Zittern, Steifheit und Gleichgewichtsverlust gekennzeichnet ist.
„Es gibt viele Wege nach Rom, ebenso viele Wege zur Parkinson-Krankheit“, sagte Pietro de Camelli, John-Clingenstein-Professor für Neurowissenschaften und Professor für Zellbiologie an der Yale University und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. „Labors in Yale machen Fortschritte bei der Aufklärung einiger dieser Wege.“
De Camili ist Hauptautor der beiden neuen Artikel, die in veröffentlicht wurden Zeitschrift für Zellbiologie Und die Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Frühere Studien haben gezeigt, dass Mutationen des VPS13C-Gens seltene Fälle von erblicher Parkinson-Krankheit oder ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Krankheit verursachen. Um die Ursache besser zu verstehen, untersuchten De Camilli und Karin Reinisch, David W. Wallace Professorin für Zellbiologie und Molekulare Biophysik und Biochemie, die Mechanismen, durch die diese Mutationen zu Funktionsstörungen auf zellulärer Ebene führen.
2018 berichteten sie, dass VPS13C eine Brücke zwischen zwei subzellulären Organellen bildet – dem endoplasmatischen Retikulum und dem Lysosom. Das endoplasmatische Retikulum ist die Organelle, die die Synthese der meisten Phospholipide reguliert, der für den Aufbau von Zellmembranen wesentlichen Lipidmoleküle.
Das Lysosom fungiert als Verdauungssystem der Zelle. Sie zeigten auch, dass VPS13C Lipide transportieren kann, was darauf hindeutet, dass es einen Kanal für den Lipidverkehr zwischen diesen beiden Organellen bilden könnte.
Eine neue Veröffentlichung des De Camilli-Labors zeigt, dass ein VPS13C-Mangel die Lipogenese und die Eigenschaften der Lysosomen beeinflusst.
Darüber hinaus fanden sie heraus, dass diese Störungen in der menschlichen Zelllinie die angeborene Immunität aktivieren. Eine solche Aktivierung würde, wenn sie im Gehirngewebe auftritt, zu einer Neuritis führen, einem Prozess, der in mehreren neueren Studien mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird.
Die zweite Veröffentlichung aus dem Labor von De Camilli verwendet die neueste Kryo-Elektronentomographie-Technologie, um die Struktur dieses Proteins in seiner natürlichen Umgebung aufzudecken, die ein Brückenmodell des Lipidtransports unterstützt. John Liu, Professor für mikrobielle Pathogenese an der Yale University, ist Co-Autor dieser Studie.
Die Forscher sagen, dass das Verständnis dieser feinen molekularen Details für das Verständnis mindestens eines der Wege, die zur Parkinson-Krankheit führen, entscheidend sein wird und helfen kann, therapeutische Ziele zu identifizieren, um die Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen.
Über diese Neuigkeiten aus der Genetik und der Parkinson-Forschung
Autor: Bill Hathaway
Quelle: Jale
Kontakt: Bill Hathaway – Yale
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„In-situ-Architektur des Lipidtransportproteins VPS13C an ER-Lysosomen-MembrankontaktenVon Shojun Kai et al. PNAS
Zusammenfassung
In-situ-Architektur des Lipidtransportproteins VPS13C an ER-Lysosomen-Membrankontakten
VPS13 ist ein eukaryotisches Lipidtransportprotein, das an Membrankontaktstellen lokalisiert ist. Frühere Studien legten nahe, dass es Lipide zwischen benachbarten Doppelschichten durch einen brückenartigen Mechanismus übertragen könnte. Direkte Beweise für diese Hypothese aus der Struktur in voller Länge und aus In-situ-Elektronenmikroskopie (EM)-Studien fehlen jedoch noch.
Hier nutzten wir AlphaFold-Vorhersagen, um bereits verfügbare strukturelle Informationen über VPS13 zu ergänzen und ein vollständiges Modell von menschlichem VPS13C zu konstruieren, einem mit der Parkinson-Krankheit assoziierten Paralog VPS13, das an den Kontakten zwischen dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und Endo/Lysosomen lokalisiert ist . Ein solches Modell sagt einen 30-nm-Stab mit einer hydrophoben Rille voraus, die entlang seiner Länge verläuft.
Wir untersuchten auch, ob eine solche in situ-Struktur bei ER-Endo/Lysosom-Kontakten beobachtet werden könnte. Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir genetische Ansätze mit fokussiertem Ionenstrahlfräsen (Kryo-FIB) und Kryo-Elektronentomographie (Kryo-ET) kombiniert, um HeLa-Zellen zu untersuchen, die dieses Protein (entweder in voller Länge oder mit interner Trunkierung) zusammen mit VAP überexprimieren , seinem primären Bindungspartner in der Notaufnahme.
Mit diesen Methoden identifizierten wir stäbchenartige Dichten, die den Raum zwischen benachbarten Membranen überspannen und den vorhergesagten Strukturen entweder einer VPS13C-Mutante in voller Länge oder einer kürzeren verkürzten Mutante entsprechen, und lieferten so einen In-situ-Beweis für das VPS13-Brückenmodell in Lipiden. Transport.
