Proteasome könnten der Schlüssel zu sensorischen Signalen sein

Zusammenfassung: Forscher haben eine neue Rolle des Proteasoms in Neuronen entdeckt, das traditionell als Abfallentsorger der Zelle bekannt ist. Ihre Ergebnisse zeigen, dass Proteasome in Neuronen des Spinalganglions eher wie Signalbotenstoffe wirken und dabei helfen, zwischen Schmerz- und Juckreizempfindungen zu unterscheiden.

Durch die Blockierung des Proteasoms mit spezifischen Inhibitoren bei Mäusen beobachteten die Forscher signifikante Veränderungen in der sensorischen Reaktion, was die Rolle des Proteasoms bei der Umweltwahrnehmung und der neuronalen Kommunikation hervorhob. Diese Studie definiert nicht nur unser Verständnis der Proteinfunktionen neu, sondern eröffnet auch neue Wege zur Behandlung sensorischer Störungen.

Wichtige Fakten:

1. Proteasome wurden traditionell als zelluläre Müllentsorgungswerkzeuge angesehen, heute gelten sie jedoch als wesentlich für die Signalübertragung in sensorischen Neuronen.
2. In der Studie wurde ein Proteasom-blockierendes Medikament verwendet, um zu zeigen, dass diese Strukturen für die normale Sinnesfunktion unerlässlich sind und Einfluss darauf haben, wie schnell Mäuse auf Sinnestests reagieren.
3. Die Forscher vermuten, dass die Manipulation neuroendothelialer Proteasome das Schmerz- und Juckreizempfinden verändern und so ein neues Ziel für therapeutische Interventionen darstellen könnte.

Quelle: Johns Hopkins-Medizin

Die typische Funktion des Proteasoms, der Müllentsorgung der Zelle, besteht darin, Proteine ​​in kleinere Stücke zu zerkleinern und einige dieser Stücke zu recyceln. Das ist größtenteils immer noch der Fall, aber Forscher von Johns Hopkins Medicine, die im Labor und bei Mäusen gezüchtete Neuronen untersuchen, sagen, dass die Rolle des Proteasoms noch viel weiter gehen könnte.

Die Forscher sagen, dass sich seine zusätzliche Rolle vom Müllsortierer zum Signalbotenten in Spinalganglionneuronen verlagern könnte, Zellen, die sensorische Signale von Neuronen in der Nähe der Haut an das Zentralnervensystem übertragen.

Die Ergebnisse ihrer Experimente, veröffentlicht am 12. April Zellberichtezeigt, dass Proteasome diesen spezialisierten Neuronen dabei helfen können, ihre Umgebung wahrzunehmen, Signale aneinander zu senden und möglicherweise zwischen Schmerz- und Juckreizempfindungen zu unterscheiden. Diese Entdeckung könnte Wissenschaftlern helfen, diese sensorischen Prozesse besser zu verstehen und neue Ziele für die Behandlung von Schmerzen und anderen sensorischen Prozessen zu finden Probleme.

„Neuronen leben lange Zeit nebeneinander und brauchen Möglichkeiten, miteinander darüber zu kommunizieren, was sie tun und wer sie sind“, sagt Seth S. Margolis, Ph.D., ist außerordentlicher Professor für Biochemie an der UCLA. Medizinische Fakultät der Johns Hopkins University.

„Proteasome in der Membran von Neuronen können Zellen dabei helfen, diesen Nachrichtenübermittlungsprozess zu verfeinern.“

„Proteasome sind komplexer als sie scheinen“, sagt Margolis. Er und seine Kollegen entdeckten 2017 erstmals Proteasome in den Plasmamembranen von Zellen des Zentralnervensystems bei Mäusen, die sie Neurotransmembran-Proteasomen nannten, und untersuchten anschließend, wie diese speziellen Proteasome Nachrichten oder Übersprechen zwischen Neuronen fördern.

Damals lag der Schwerpunkt von Margulis auf dem zentralen Nervensystem, zu dem Gehirn und Rückenmark gehören. Später arbeitete er jedoch mit dem Neurobiologen Eric Villalon-Landros, Ph.D., einem Postdoktoranden in Margolis‘ Labor an der Johns Hopkins, zusammen, dessen Arbeit sich auf das periphere Nervensystem konzentriert, ein Netzwerk von Nervenzellen, die durch den Rest des Körpers verlaufen. in der Nähe des zentralen Nervensystems. Haut nimmt sensorische Informationen aus der Umgebung auf.

Margolis und Villalon-Landeros fragten sich, ob Proteasome in peripheren Neuronen gefunden werden könnten und wenn ja, was sie bewirken könnten.

Mithilfe von Mausantikörpern, die an Proteasomen binden, und anderen Methoden fanden die Forscher Proteasomen auf der Oberfläche von Neuronen im Rückenmark, in den Spinalganglien, im Ischiasnerv und in peripheren Nerven, die die Haut innervieren.

Die Forscher konnten Proteasome auch in peripheren Neuronen derselben Art finden, die in Laborkulturschalen gezüchtet wurden.

Um die Funktion des Proteasoms in peripheren sensorischen Neuronen zu verstehen, verabreichten die Forscher Mäusen Biotin-Epoxomin, einen zellmembranundurchlässigen Proteasom-Inhibitor, der die Funktion neuronaler Membranproteasomen blockiert. Anschließend führten sie klassische sensorische Tests durch.

Die Forscher fanden heraus, dass Mäuse, denen auf einer Körperseite Injektionen des Proteasom-blockierenden Arzneimittels Biotin-Epoxymin verabreicht wurden, 25 bis 50 % langsamer auf sensorische Tests reagierten als auf der anderen Seite.

„Dies legt nahe, dass Membranproteasome für die Empfindung wichtig sind und diese auf der Signalebene ermöglichen müssen“, sagt Margolis.

Mithilfe der Einzelzell-Sequenzierungstechnologie stellten die Forscher fest, dass Membranproteasome in einer Untergruppe von Neuronen exprimiert wurden, die an der Juckreizempfindung beteiligt sind und bekanntermaßen empfindlich auf Histamin reagieren, eine Verbindung des Immunsystems, die die Reaktion eines Tieres (einschließlich des Menschen) auf Allergene auslöst .

In Laborkulturschalen stimulierten die Forscher mit Juckreiz in Zusammenhang stehende und nicht mit Juckreiz in Zusammenhang stehende Neuronen und blockierten Membranproteasomen mit Biotin-Epoxomemin. Dies führte zu Veränderungen der Aktivität in allen Zellen.

„Das Blockieren von Proteasomen scheint einen modulierenden Effekt auf die Aktivität in allen Zellen zu haben, auch wenn sie in einer Subpopulation exprimiert werden, was darauf hindeutet, dass Proteasome eine Art Crosstalk zwischen diesen Zellen ermöglichen“, sagt Margolis.

Proteasomblocker, darunter einer namens Velcade, werden derzeit zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt.

Villalon Landeros und Margulis planen, weiterhin zusammenzuarbeiten, um herauszufinden, wie Neurotransmembran-Proteasomen in sensorischen Neuronen und bei der Wahrnehmung von Schmerz und Juckreiz funktionieren.

„Wir wollen sehen, ob wir die Proteasome der Nervenmembranen manipulieren können, um unterschiedliche Ergebnisse in Bezug auf Schmerz- und Juckreizempfindungen zu erzielen“, sagt Villalon-Landeros.

Weitere Wissenschaftler, die zur Forschung beigetragen haben, waren Samuel Kho, Taylor Church, Anna Brennan, Fulya Turker, Michael Delanoy und Michael Caterina von der Johns Hopkins University.

Finanzierung: Die Finanzierung der Forschung erfolgte durch die National Institutes of Health (F32NS119202, R01 NS110754) und ein Stipendium des Merkin Center for Peripheral Neuropathie und Nervenregeneration.

Über Forschungsnachrichten zur sensorischen Neurowissenschaft

Autor: Vanessa ist Moderatorin
Quelle: Johns Hopkins-Medizin
Kommunikation: Vanessa Mode – Johns Hopkins Medizin
Bild: Bildnachweis an Seth Margolis und Eric Villalon Landeros von Johns Hopkins Medicine

Ursprüngliche Suche: Offener Zugang.
„Die nozizeptive Aktivität peripherer sensorischer Neuronen wird durch neuronale Membranproteasomen moduliert„Von Seth Margolis et al. Zellberichte

eine Zusammenfassung

Die nozizeptive Aktivität peripherer sensorischer Neuronen wird durch neuronale Membranproteasomen moduliert

Höhepunkte

• Das neuronale Membranproteasom (NMP) kommt in peripheren somatosensorischen Neuronen vor
• NMP aktiviert selektiv bestimmte Arten somatosensorischer Neuronen
• NMP vermittelt das Übersprechen zwischen sensorischen Neuronen, um die Stimulationsempfindlichkeit zu modulieren
• Die NMP-Hemmung verringert die Empfindlichkeit gegenüber mechanischen und schmerzhaften Reizen

Zusammenfassung

Proteasome sind für die Funktion des peripheren Nervensystems (PNS) essentiell. Hier untersuchen wir Proteasome des peripheren Nervensystems von Säugetieren und zeigen das Vorhandensein des neuronalen Membranproteasoms (NMP) auf.

Wir haben gezeigt, dass die Hemmung von NMP speziell an den distalen Nervenfasern, die die Hinterpfote der Maus innervieren, zu einer verringerten mechanischen Empfindlichkeit und Schmerzempfindlichkeit führt.

Durch die Untersuchung von PNS-NMPs zeigen wir deren Präsenz auf den Somata sowie den proximalen und distalen Axonen einer Untergruppe von Neuronen des Spinalganglions (DRG). Einzelzell-RNA-Sequenzierungsexperimente zeigen, dass es sich bei NMP-exprimierenden DRGs hauptsächlich um MrgprA3 handelt⁺ Und Syl2⁺.

Die NMP-Hemmung in DRG-Kulturen führt sowohl zu zellautonomen als auch zu nicht-zellautonomen Veränderungen des Kalziums²⁺ Signale, die durch KCl-Depolarisation, αβ-meATP oder Histamin-Juckreiz induziert werden.

Zusammengenommen stützen diese Daten ein Modell, in dem NMPs auf einer Teilmenge somatosensorischer DRGs exprimiert werden, um die Signalübertragung zwischen Neuronen unterschiedlicher sensorischer Modalitäten zu modulieren und auf NMPs als potenzielles Ziel für die Schmerzkontrolle hinzuweisen.