Zusammenfassung: Forscher haben entdeckt, dass die Kanalisierung einer einzelnen Aminosäure in einer Meeresschnecke bestimmen kann, welche Neuronenrezeptoren aktiviert werden, was zu verschiedenen Arten von neuronalen Aktivitäten führt. Diese Entdeckung gibt Aufschluss darüber, wie das Gehirn die Kommunikation zwischen Zellen auf unterschiedliche Weise regulieren kann.
Quelle: Universität von Nebraska Lincoln
Mit Hilfe einiger Meeresschnecken haben Chemiker der University of Nebraska-Lincoln entdeckt, dass eine der kleinsten denkbaren Modifikationen an einem Biomolekül zu einem der größten vorstellbaren Ergebnisse führen kann: die Steuerung der Aktivierung von Neuronen.
Ihre Entdeckung ergab sich aus der Untersuchung von Peptiden, bei denen es sich um kurze Ketten von Aminosäuren handelt, die Signale zwischen Zellen, einschließlich Neuronen, übertragen können, die das zentrale Nervensystem und den Blutkreislauf der meisten Tiere bevölkern.
Wie viele andere Moleküle kann eine Aminosäure in einem Peptid eine von zwei Formen annehmen, die dieselben Atome mit derselben Konnektivität, aber in spiegelbildlichen Richtungen aufweisen: L und D.
Chemiker stellen sich diese beiden Richtungen oft als linke und rechte Hand eines Moleküls vor. Die L-Orientierung ist die häufigste in Peptiden, da sie als Standard angesehen wird. Aber wenn Enzyme ein L in ein D verwandeln, kann ein scheinbar einfacher Flip beispielsweise ein potenziell therapeutisches Molekül in ein toxisches Molekül verwandeln oder umgekehrt.
Jetzt haben die Husker-Chemiker James Checco, Baba Yussif und Cole Blasing eine völlig neue Rolle für diese molekulare Umkehrung aufgedeckt. Zum ersten Mal hat das Team gezeigt, dass die Ausrichtung einer einzelnen Aminosäure – in diesem Fall eine von Dutzenden, die in einem Neuropeptid der Meeresschnecke gefunden werden – die Wahrscheinlichkeit bestimmen kann, dass das Peptid den Rezeptor eines Neurons im Vergleich zu einem anderen aktiviert.
Da unterschiedliche Arten von Rezeptoren für unterschiedliche neuronale Aktivitäten verantwortlich sind, weist die Entdeckung auf eine andere Möglichkeit hin, mit der das Gehirn oder Nervensystem das Labyrinth, die lebenserhaltende Kommunikation zwischen seinen Zellen, regulieren könnte.
„Wir haben eine neue Art entdeckt, wie Biologie funktioniert“, sagte Chico, Assistenzprofessor für Chemie in Nebraska. „Auf diese Weise trägt die Natur dazu bei, dass das Peptid in einen Signalweg und nicht in den anderen geht. Wenn wir mehr über diese Biologie verstehen, können wir sie in zukünftigen Anwendungen nutzen.“
Checcos Interesse an Neuropeptidsignalen geht auf seine Zeit als Postdoktorand zurück, als er auf die erste Studie stieß, die Hinweise auf ein Peptid mit einer D-Aminosäure zeigte, das neuronale Rezeptoren in Meeresschnecken aktiviert. Dieser spezielle Rezeptor reagierte nur auf das Peptid, wenn es eine D-Aminosäure enthielt, wodurch sein Wechsel von L zu D einem Ein-/Aus-Schalter ähnelte.
Am Ende würde Checco selbst eine zweite solche Zukunft definieren. Im Gegensatz zu demjenigen, der ihn anfangs faszinierte, reagierte der Checco-Rezeptor sowohl auf ein Peptid, das alle Aminosäuren L enthielt, als auch auf dasselbe Peptid mit D.
Aber der Rezeptor reagierte auch stärker auf das gesamte L-Peptid und aktivierte sich, wenn es in geringere Konzentrationen eingeführt wurde, als es sein D-haltiges Gegenstück tun würde.Anstelle eines Ein-/Ausschalters scheint Checco etwas gefunden zu haben, das eher einem Dimmer ähnelt.
„Wir fragen uns: Ist das die ganze Geschichte?“ Sagte Checco. „Was ist wirklich los? Warum dieses D-Molekül herstellen, wenn es den Rezeptor schlechter aktiviert?“
Die neuesten Erkenntnisse des Teams, detailliert im Journal Proceedings of the National Academy of Sciences, Hinweis auf eine von einer Hypothese inspirierte Antwort. Das Team könnte angenommen haben, dass es andere Rezeptoren in der Meeresschnecke gibt, die empfindlich auf dieses D-haltige Peptid reagieren, und wenn ja, haben einige dieser Rezeptoren möglicherweise anders darauf reagiert.
Yousef, ein Chemie-Doktorand, machte sich an die Arbeit, um nach Rezeptoren für Meeresschnecken zu suchen, deren genetische Baupläne denen von Checco ähneln. Er grenzte schließlich die Liste der Kandidaten ein, die das Team dann klonierte und in Zellen exprimieren konnte, bevor es ihnen das gleiche D-haltige Peptid wie zuvor einführte.
Einer der Empfänger antwortete. Aber dieser Rezeptor – in einer spiegelbildlichen Leistung des ursprünglichen Checco – reagierte viel besser auf das D-haltige Peptid als auf sein Gegenstück vom L-Typ.
„Sie können eine sehr aufregende Verschiebung sehen“, sagte Chico, „bei der D jetzt tatsächlich viel stärker als L bei der Aktivierung dieses neuen Rezeptors ist.“
Tatsächlich erkannte das Team, dass die Richtung dieser einzelnen Aminosäure das Peptid anleitete, den einen oder anderen Rezeptor zu aktivieren. In seinem vollen L-Zustand begünstigte der Neurotransmitter den Checco-Ursprung. Als sich das L dagegen in ein D verwandelte, ging es stattdessen an Josephs neuen Kandidaten.
Zentralnervensysteme verlassen sich auf verschiedene Arten von Neurotransmittern, um verschiedene Signale an verschiedene Rezeptoren zu senden, von denen die bekanntesten Dopamin und Serotonin sind. Angesichts der extremen Komplexität und Subtilität der Signalübertragung bei vielen Tieren, sagte Chico, sei es sinnvoll, dass sie ebenso ausgeklügelte Methoden entwickeln würden, um die Signale, die selbst von einem einzelnen Neuropeptid gesendet werden, fein abzustimmen.
„Solche Kommunikationsprozesse müssen sehr, sehr strukturiert sein“, sagt Chico. „Sie müssen das richtige Molekül herstellen. Es muss zur richtigen Zeit freigesetzt werden. Es muss an der richtigen Stelle freigesetzt werden. Es muss tatsächlich in einer bestimmten Zeit abgebaut werden, also haben Sie es nicht zu viele Signale.“
Er sagte: „Sie haben also all diese Vorschriften, und das ist jetzt eine ganz neue Ebene davon.“
Unglücklicherweise für Checco und andere wie ihn ist es schwierig, natürlich vorkommende D-Aminosäure-Peptide mit Geräten zu identifizieren, die in den meisten Labors leicht erhältlich sind. Er vermutet, dass dies einer der Gründe ist, dass zumindest bis heute keine D-haltigen Peptide beim Menschen gefunden wurden. Er vermutet auch, dass sich dies ändern wird – und wenn dies der Fall ist, könnte dies den Forschern helfen, die Funktion und krankheitsbedingte Fehlfunktion von Signalen im Gehirn besser zu verstehen.
„Ich denke, es ist wahrscheinlich, dass wir Peptide mit dieser Art von Modifikation beim Menschen finden werden“, sagte Chico. Dies eröffnet möglicherweise neue therapeutische Wege in Bezug auf dieses spezifische Ziel. Dort könnte es spannend sein, mehr darüber zu erfahren, wie diese Dinge funktionieren.“
Währenddessen versuchen Checco, Yussif und Blasing, ein Doppeldiplom in Biochemie und Chemie, andere Fragen zu beantworten. Zunächst fragen sie sich, ob Peptide, die nur L oder D enthalten – selbst solche mit gleichem Potenzial zur Aktivierung eines Rezeptors – diesen Rezeptor auf unterschiedliche Weise mit unterschiedlichen zellulären Konsequenzen aktivieren könnten. Und auch die Suche nach Rezeptoren wird nicht aufhören.
„Dies ist eines der Rezeptorsysteme, aber es gibt noch andere“, sagte Chico. „Also denke ich, dass wir damit beginnen wollen, neue Rezeptoren für mehr dieser Peptide zu erweitern und zu entdecken, um wirklich ein umfassenderes Bild davon zu bekommen, wie diese Modifikation die Signalübertragung und Funktion beeinflusst.
„Wo ich dieses Projekt wirklich langfristig voranbringen möchte“, sagte er, „ist es, eine bessere Vorstellung davon zu bekommen, was diese Modifikation in der gesamten Biologie bewirkt.“
Die Zusammenfassung wurde mit erstellt Plaudern Technologie der künstlichen Intelligenz
Über diese Neuroscience Research News
Autor: Scott Schrag
Quelle: Universität von Nebraska Lincoln
Kommunikation: Scott Schrag – Universität von Nebraska-Lincoln
Bild: Das Bild ist gemeinfrei
Ursprüngliche Suche: Geschlossener Zugang.
„Die Isomerisierung von intrinsischen l- zu d-Aminosäureresten moduliert die Selektivität zwischen Mitgliedern der unterschiedlichen Neuropeptidrezeptorfamilie.Geschrieben von James Chico et al. PNAS
eine Zusammenfassung
Die Isomerisierung von intrinsischen l- zu d-Aminosäureresten moduliert die Selektivität zwischen Mitgliedern der unterschiedlichen Neuropeptidrezeptorfamilie.
Die l- zu d-Isomerisierung von Aminosäureresten von Neuropeptiden ist eine nicht untersuchte posttranslationale Modifikation, die bei Tieren in vielen Phyla gefunden wird. Trotz seiner physiologischen Bedeutung sind nur wenige Informationen über die Wirkung der Selbst-Peptid-Isomerisierung auf die Rezeptorerkennung und -aktivierung verfügbar. Infolgedessen ist die volle Rolle, die die Peptidisomerie in der Biologie spielt, kaum bekannt.
Hier definieren wir das Aplicia Das Latotropin-assoziierte Peptid (ATRP)-Signalsystem nutzt die l-zu-d-rekombinante Isomerisierung eines einzelnen Aminosäurerests in einem Neuropeptidliganden, um die Selektivität zwischen zwei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) zu modulieren.
Wir identifizierten zuerst einen neuen ATRP-Rezeptor, der selektiv für die D2-ATRP-Isoform ist, die einen einzelnen d-Phenylalaninrest an Position 2 trägt. Unter Verwendung von zellbasierten Rezeptoraktivierungsexperimenten charakterisierten wir als nächstes die bekannte Stereoisomerselektivität des ATRP-Rezeptors für beide endogenen Diastereomere von ATRP sowie Peptiden Giftige Nachbildung eines fleischfressenden Raubtiers.
Wir fanden heraus, dass das ATRP-System eine doppelte Signalübertragung durch beide Gα zeigteF und GaS Wege, und jeder Rezeptor wurde selektiv durch ein natürlich vorkommendes Ligandendiastereomer gegenüber dem anderen aktiviert. Insgesamt liefern unsere Ergebnisse Einblicke in einen unerforschten Mechanismus, durch den die Natur die interzelluläre Kommunikation reguliert.
Angesichts der Herausforderungen beim Nachweis der Isomerisierung von l- zu d-Resten von De-novo-Komplexmischungen und bei der Identifizierung von Rezeptoren für neue Neuropeptide ist es wahrscheinlich, dass andere Neuropeptidrezeptorsysteme ebenfalls Änderungen in der Stereochemie verwenden werden, um die Rezeptorselektivität in ähnlicher Weise wie bei zu modulieren Rezeptoren. Hier herausfinden.