Licht in die Dunkle Materie in der menschlichen DNA bringen

Forscher der University of California in San Diego haben einen einzelligen Chromatin-Atlas des menschlichen Genoms erstellt. Chromatin ist ein Komplex aus DNA und Protein, der in eukaryotischen Zellen vorkommt. Die Chromatinregionen der regulatorischen Elemente von Schlüsselgenen erscheinen in offenen Konfigurationen innerhalb bestimmter Zellkerne. Die genaue Identifizierung zugänglicher Chromatin-Regionen in Zellen aus verschiedenen Arten von menschlichem Gewebe wird ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Rolle von Genregulationselementen (nicht-kodierende DNA) für die menschliche Gesundheit oder Krankheit sein.

Die Ergebnisse wurden in der Ausgabe vom 12. November 2021 online veröffentlicht Gefängniszelle.

Für Wissenschaftler ist das menschliche Genom, das als „Buch des Lebens“ bekannt ist, meist ungeschrieben. Oder zumindest ungelesen. Während die Wissenschaft eine berühmte (ungefähre) Zahl aller proteincodierenden Gene, die zum Bau eines Menschen erforderlich sind, auf über 20.000 geschätzt hat, erklärt diese Schätzung nicht wirklich, wie der Bauprozess funktioniert oder im Fall von Krankheit, kann es schief gehen.

sagte Ping Ren, PhD, Direktor des Genetics Center, Professor für Zelluläre und Molekulare Medizin an der San Diego School of Medicine der University of California und Mitglied des Ludwig Institute for Cancer Research an der UCSD.

„Einer der Hauptgründe ist, dass die Mehrheit der menschlichen DNA-Sequenzen, mehr als 98 Prozent, nicht für Proteine ​​kodiert sind und wir noch kein Buch mit genetischen Codes haben, um die in diesen Sequenzen eingebetteten Informationen zu entschlüsseln.“

Mit anderen Worten, es ist ein bisschen so, als würden Sie Kapitelüberschriften herausfinden, aber der Rest der Seiten bleibt leer.

Bemühungen, die Lücken auszufüllen, werden in einer laufenden internationalen Anstrengung namens Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) ausführlich berichtet und beinhalten die Arbeit von Ren und Kollegen. Insbesondere untersuchten sie die Rolle und Funktion von Chromatin, ein Komplex aus DNA und Proteinen, aus denen die Chromosomen im Kern bestehen eukaryotische Zellen.

Die DNA trägt die genetischen Anweisungen für die Zelle. Schlüsselproteine ​​im Chromatin, Histone genannt, tragen dazu bei, die DNA fest in eine kompakte Form zu bringen, die in den Zellkern passt. (In jedem Zellkern befinden sich ungefähr zwei Meter DNA und in jedem menschlichen Körper etwa 10 Milliarden Meilen entfernt.) Veränderungen in der Art und Weise, wie Chromatin DNA zusammensetzt, sind mit der DNA-Replikation und der Genexpression verbunden.

nach, nach Mit Mäusen arbeitenRen und seine Mitarbeiter richteten ihre Aufmerksamkeit auf einen Einzelzellatlas des Chromatins im menschlichen Genom.

Sie wendeten die Tests an mehr als 600.000 Menschen an Zellen 30 erwachsenen menschlichen Geweben wurden von mehreren Spendern Proben entnommen, und diese Informationen wurden dann mit ähnlichen Daten von 15 fötalen Gewebetypen kombiniert, um den Chromatinstatus bei ungefähr 1,2 Millionen cis-Filtern aufzuzeigen.organisatorische Elemente in 222 verschiedenen Zelltypen.

Der Co-Autor der Studie, Sebastian Presel, PhD, und Co-Direktor von Single Cell Genomics am UC San Diego Center for Epigenomics, einem Sonderforschungsbereich, der die Tests durchführte, sagte.

Cis-regulatorische Elemente sind Regionen nicht-kodierender DNA, die die Transkription (Kopieren eines Teils der DNA in RNA) benachbarter Gene regulieren. Die Transkription ist der grundlegende Prozess, der genetische Informationen in Handlungen umwandelt.

„Studien in den letzten zehn Jahren haben gezeigt, dass Variationen der nicht-kodierenden DNA-Sequenz eine Hauptursache für polygene Merkmale und Krankheiten beim Menschen sind, wie Diabetes, Alzheimer-Krankheit und Autoimmunerkrankungen“, sagte der Koautor der Studie, Kyle J. Gulton, Ph.D., Assistenzprofessor in der Abteilung für Pädiatrie der University of California, San Diego School of Medicine.

„Ein neues Modell, das hilft zu erklären, wie diese nicht-kodierenden Varianten zur Krankheit beitragen, postuliert, dass diese Sequenzänderungen die Funktion transkriptionaler Regulationselemente stören und zu einer defekten Genexpression in krankheitsbezogenen Zelltypen wie Neuronen, Immunzellen oder Epithelzellen führen Zellen“, sagte der Autor. Erster Teilnehmer Kai Zhang, PhD, ist Postdoktorand in der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin. „Ein Haupthindernis für die Erschließung der Funktionalität nicht-kodierender Risikovarianten ist jedoch das Fehlen einer zelltypspezifischen Kartierung transkriptionaler Regulationselemente in menschliche Gene. “

Die neuen Ergebnisse identifizieren die Zelltypen, die für die pathologischen Merkmale von 240 polygenen Merkmalen und Krankheiten relevant sind, und veranschaulichen die Risiken nicht kodierender Varianten, sagte Ren.

„Wir glauben, dass diese Ressource die Erforschung des Mechanismus bei einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten in den kommenden Jahren erheblich erleichtern wird.“

Der Chromatin-Atlas wird es der wissenschaftlichen Gemeinschaft auch ermöglichen, Unterschiede in der Gewebeumgebung für die in mehreren Geweben vorkommenden Zelltypen wie Fibroblasten, Immunzellen oder Endothelzellen aufzudecken, sagte Presel.