Zusammenfassung: Neuronen bei Alzheimer-Patienten neigen dazu, in den Zellzyklus zurückzukehren und sich rasch der Seneszenz zuzuwenden. Mithilfe fortschrittlicher snRNA-seq-Techniken analysierten die Forscher mehr als 30.000 Zellkerne, um diese Veränderungen zu verfolgen, und stellten fest, dass diese Neuronen den Zellzyklus oft nicht abschließen und stattdessen Anzeichen von Alterung zeigen.
Dieses Phänomen, das am deutlichsten bei der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der Lewy-Körper-Demenz auftritt, könnte unser Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen vertiefen. Die Studie stellt ein leistungsstarkes Bioinformatik-Tool dar, das neue Einblicke in das Verhalten von Neuronen in erkrankten und gesunden Gehirnen liefert.
Wichtige Fakten:
- Nervenzellen, die bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit in den Zellzyklus zurückkehren, bilden oft keine neuen Zellen mehr und schreiten stattdessen in Richtung Seneszenz.
- Die Studie nutzte snRNA-seq-Daten, um die Expression von fast 350 zellzyklusbezogenen Genen in einzelnen Neuronen zu analysieren und zeigte eine erhöhte Zellzyklusreversion in von der Krankheit betroffenen Gehirnen.
- Diese Forschung unterstreicht nicht nur den möglichen Zusammenhang zwischen Zellzyklusumkehr und Neurodegeneration, sondern präsentiert auch einen neuen bioinformatischen Ansatz zur Untersuchung dieser Prozesse unter verschiedenen Bedingungen.
Quelle: Plus
Postmitotische Neuronen im Gehirn, die in den Zellzyklus zurückkehren, erliegen schnell dem Alter, und diese Rückkehr kommt bei der Alzheimer-Krankheit häufiger vor, so eine neue Studie, die am 9. April veröffentlicht wurde.j In einer Open-Access-Zeitschrift PLoS-Biologie Geschrieben von Kim Hai-Man Chow und Kollegen von der Chinese University of Hong Kong.
Dieses Phänomen könnte eine Gelegenheit bieten, mehr über den Prozess der Neurodegeneration zu erfahren, und die Technik, mit der diese Entdeckung gemacht wurde, lässt sich leicht auf andere Untersuchungen zu einzigartigen Zellpopulationen im Gehirn übertragen.
Die meisten Neuronen im Gehirn sind postmitotisch, das heißt, sie haben aufgehört, sich zu teilen. Viele Jahre lang ging man davon aus, dass dieser postmitotische Zustand dauerhaft sei. Jüngste Entdeckungen haben gezeigt, dass ein kleiner Teil der Neuronen in den Zellzyklus zurückkehrt, über ihr Schicksal danach ist jedoch wenig bekannt.
Um diese Frage zu beantworten, griffen die Forscher auf öffentlich zugängliche Datenbanken mit „snRNA-seq“-Daten zurück, in denen einzelne Kerne isoliert und ihre RNA sequenziert werden, um eine Momentaufnahme dessen zu liefern, was die Zelle zum Zeitpunkt der Isolierung tat.
Der Zellzyklus durchläuft verschiedene Phasen, darunter Wachstum, DNA-Synthese, Wachstum und Mitose, und jede Phase ist durch einen spezifischen Satz von Proteinen gekennzeichnet, die zu ihrer Durchführung erforderlich sind. Dies ermöglichte es den Autoren, anhand des Satzes von RNAs herauszufinden, in welchem Stadium des Zyklus sich ein bestimmter Kern befand.
Ihre Daten umfassten Informationen zu mehr als 30.000 Zellkernen, denen jeweils eine Bewertung zugewiesen wurde, die auf dem Expressionsgrad eines Satzes von etwa 350 zellzyklusbezogenen Genen basierte.
Sie fanden heraus, dass kleine Gruppen erregender Neuronen bereits in den Zellzyklus zurückgekehrt waren. Allerdings gelang es diesen Zellen größtenteils nicht, den Zellzyklus erfolgreich fortzusetzen und Tochterneuronen zu produzieren.
Alternativ wiesen Zellen beim Wiedereintritt auch eine erhöhte Expression seneszenzbezogener Gene auf; Tatsächlich erwachen die Zellen nur und treten in die Seneszenzphase ein.
Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass Neuronen im Gehirn von Alzheimer-Patienten schneller in den Zellzyklus zurückkehrten und dass diese Neuronen, die in den Zellzyklus zurückkehrten und alterten, eine erhöhte Expression mehrerer Gene aufwiesen, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verbunden sind. Einschließlich derjenigen, die direkt zur Produktion von Amyloid beitragen, dem klebrigen Protein, das sich im von der Alzheimer-Krankheit betroffenen Gehirn ansammelt.
Ebenso wiesen die Gehirne von Patienten mit Parkinson-Krankheit und Lewy-Körperchen-Demenz im Vergleich zu gesunden Gehirnen eine erhöhte Rate neuronaler Wiedereintritte auf.
Die neurobiologische Bedeutung dieser erhöhten Rückkehr zum erkrankten Gehirn bleibt unklar, aber der hier gewählte analytische Ansatz könnte tiefere Einblicke in neuronale Subpopulationen im Gehirn liefern und Aufschluss über Krankheitsmechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen geben.
„Aufgrund der seltenen Präsenz und zufälligen Lokalisierung dieser Zellen im Gehirn bleiben ihre molekularen Profile und krankheitsspezifischen Varianten unklar“, sagte Zhao.
„Obwohl die experimentelle Validierung dieser Ergebnisse in relevanten menschlichen Proben in Zukunft durchgeführt wird, bietet die Anwendbarkeit dieses analytischen Ansatzes bei verschiedenen Krankheiten und artenübergreifenden Situationen neue Möglichkeiten und Erkenntnisse, um grundlegende gewebebasierte Ansätze bei der Untersuchung der Rolle dieser Zellen zu ergänzen.“ Typen in der Gehirnalterung und Krankheitspathogenese.
Die Autoren fügen hinzu: „Die demonstrierte Bioinformatik-Analysepipeline wird dem Fachgebiet ein neues Werkzeug zur unvoreingenommenen Analyse wieder aktivierter und alternder Neuronen und zur Analyse ihrer Heterogenität in gesunden und von Krankheiten betroffenen Gehirnen liefern.“
Über Neuigkeiten aus der Alzheimer-Forschung
Autor: Claire Turner
Quelle: Plus
Kommunikation: Claire Turner – PLOS
Bild: Bildquelle: Neuroscience News
Ursprüngliche Suche: Offener Zugang.
„Umkehrungen des neuronalen Zellzyklus treten im alternden Gehirn häufiger bei Neurodegeneration auf und führen zu zellulärer Seneszenz„Von Kim Hye-Man Chao et al. PLoS-Biologie
eine Zusammenfassung
Umkehrungen des neuronalen Zellzyklus treten im alternden Gehirn häufiger bei Neurodegeneration auf und führen zu zellulärer Seneszenz
Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass terminal differenzierte Neuronen im Gehirn während der neuronalen Alterung und unter Krankheitsbedingungen wieder in einen zellzyklusähnlichen Prozess übergehen können.
Aufgrund der seltenen Präsenz und zufälligen Lokalisierung dieser Zellen im Gehirn bleiben ihre molekularen Profile und krankheitsspezifischen Heterogenitäten unklar.
Durch einen bioinformatischen Ansatz, der integrierte Analysen mehrerer Einzelkern-Datensätze aus menschlichen Gehirnproben ermöglicht, wurden diese seltenen Zellpopulationen identifiziert und für die weitere Charakterisierung ausgewählt.
Unsere Analysen zeigten, dass diese zellzyklusbedingten Ereignisse vorwiegend in erregenden Neuronen auftreten und dass die Seneszenz der Zellen wahrscheinlich ihr unmittelbares endgültiges Schicksal ist.
Quantitativ gesehen nimmt die Anzahl der sich wieder verbindenden und seneszierenden Neuronen während des normalen Alterungsprozesses des Gehirns ab, im Zusammenhang mit der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit (AD) kommt es jedoch stattdessen zu einer Akkumulation dieser Zellen.
Das Transkriptionsprofil dieser Zellen deutete darauf hin, dass krankheitsspezifische Variationen überwiegend mit dem frühen Stadium des Alterungsprozesses verbunden waren, was ergab, dass diese Zellen in von der Krankheit betroffenen Gehirnen stärker proinflammatorische, metabolisch deregulierte und pathologieassoziierte Signaturen aufwiesen.
Ebenso werden diese allgemeinen Merkmale der erneuten Aktivierung von Neuronen auch in einer Subpopulation dopaminerger Neuronen beobachtet, die im Modell der Parkinson-Krankheit (PD) und der Lewy-Körper-Demenz (LBD) identifiziert wurden.
Eine erweiterte Analyse, die in einem Mausmodell der Gehirnalterung durchgeführt wurde, bestätigte die Fähigkeit dieses bioinformatischen Ansatzes, die robuste Beziehung zwischen dem Zellzyklus und Alterungsprozessen in Neuronen in dieser Umgebung artenübergreifend zu identifizieren.
