Zusammenfassung: Nebenwirkungen der Behandlung neurologischer Erkrankungen mit Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) resultieren aus einem Ungleichgewicht von Calcium im Gehirn. Diese Nebenwirkungen können mit Calcium-Balance-Modulatoren verbessert werden.

Quelle: Universität für Medizin und Zahnmedizin Tokio

Eine vielversprechende Behandlung für eine Reihe von Gehirnerkrankungen umfasst Antisense-Oligonukleotide (ASOs) – spezialisierte Moleküle, die RNA modifizieren und die Proteinproduktion verändern können –, die direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit injiziert werden, in den Raum, der das Gehirn und das Rückenmark umgibt. Wenn ASOs auf diese Weise injiziert werden, verursachen sie leider oft schwere Nebenwirkungen.

In einer kürzlich in Molecular Therapy – Nucleic Acids veröffentlichten Studie zeigten japanische Forscher, dass solche Nebenwirkungen durch ein Ungleichgewicht des Kalziums im Gehirn verursacht werden und durch Modulatoren des Kalziumgleichgewichts verbessert werden können.

Viele Gehirnerkrankungen werden vermutlich durch bestimmte Proteine ​​verursacht. ASOs können geschaffen werden, um an RNA zu binden, die eine Vorlage für krankheitsbezogenes Protein liefert, normalerweise mit dem Ziel, mehr oder weniger von dem Protein zu machen.

Um nur die Produktion des Proteins im Gehirn zu verändern, werden ASOs direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit der Patienten injiziert, die in und um das gesamte Gehirn und Rückenmark fließt. Derzeit ist jedoch nur eine ASO-Behandlung für die Behandlung von SMA verfügbar.

Viele andere vielversprechende ASOs können Neurotoxizität hervorrufen (d. h. sie verursachen Störungen des Bewusstseins oder der motorischen Funktion), was beunruhigende und manchmal lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind. Da die Ursache dieser Neurotoxizität relativ unbekannt ist, ist es schwierig, ASO-bezogene Neurotoxizität zu behandeln oder neue ASOs mit geringer Neurotoxizität zu schaffen.

Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) wollten dieses Problem angehen.

„Wir haben drei verschiedene ASOs verwendet, von denen wir wissen, dass sie neurotoxisch sind, und sie in die Zerebrospinalflüssigkeit von Mäusen injiziert“, sagt der Hauptautor Chunyan Jia.

„Die Ratten zeigten mehrere abnormale Verhaltensweisen, die auf eine akute Neurotoxizität hindeuten, und diese Verhaltensweisen standen im Zusammenhang mit Veränderungen des Kalziumspiegels, wie in anderen Experimenten mit Neuronen gemessen wurde.“

Insbesondere wenn neurotoxische ASOs zur Behandlung von Zellen verwendet wurden, reduzierten sie die intrazellulären Spiegel an freiem Calcium. Wichtig ist, dass diese Reduktionen mit Neurotoxizitätsniveaus bei Mäusen in Verbindung gebracht wurden.

Die Ergebnisse zeigten, dass intrazelluläre Kalziumspiegel für die Modulation der ASO-Neurotoxizität wichtig sind, und schlugen Möglichkeiten vor, die Kalziumhomöostase zu modulieren, um die Neurotoxizität zu reduzieren.

„Unsere Erkenntnisse haben wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung wirksamer ASO-Therapien mit weniger unerwünschten Nebenwirkungen“, erklärt Kotaro Yoshioka, Seniorautor.

„Zusätzlich zum Vorschlag von Medikamenten, die in Kombination mit ASOs verwendet werden können, um die Neurotoxizität zu reduzieren, berichten wir auch über einen Zusammenhang zwischen bestimmten Nukleotidsequenzen in ASOs und erhöhter Neurotoxizität; diese Informationen können bei der Auswahl potenzieller ASOs für den klinischen Einsatz hilfreich sein.“ sagt Takanori Yokota, Direktor der Forschungsgruppe.

Da es für viele neurologische Erkrankungen keine wirksame Heilung oder Behandlung gibt, ist die Entwicklung neuer Therapeutika sehr wichtig. Die Ergebnisse dieser Studie werden den Weg für mehr ASO-basierte Therapien mit weniger Nebenwirkungen ebnen und voraussichtlich auch die Entwicklungspipeline für ASO für sehr seltene Hirnerkrankungen verbessern.

Über diese Forschung in Neuroscience News

Autor: Kotaro Yoshioka
Quelle: Universität für Medizin und Zahnmedizin Tokio
Kommunikation: Kotaro Yoshioka – Universität für Medizin und Zahnmedizin in Tokio
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„Eine Veränderung des intrazellulären Calciumspiegels induziert eine akute Neurotoxizität durch Antisense-Oligonukleotide über den Zerebrospinalflüssigkeitsweg.Geschrieben von Takanori Yokota et al. Molekulare Therapie – Nukleinsäuren

eine Zusammenfassung

Die Veränderung des intrazellulären Calciumspiegels induziert eine akute Neurotoxizität durch Antisense-Oligonukleotide über den Zerebrospinalflüssigkeitsweg.

Antiallergische Oligonukleotide (ASOs) sind vielversprechende Therapien für hartnäckige Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Für diese klinische Anwendung ist die Neurotoxizität eine kritische Einschränkung.

Daher ist die Bewertung dieser Neurotoxizität aus einer Verhaltensperspektive wichtig, um Funktionsstörungen im Zentralnervensystem aufzudecken und den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus aufzuklären.

Hier haben wir eine Verhaltensanalysemethode genutzt, um die akute Neurotoxizität bei Ratten mit toxischen ASOs durch intraventrikuläre Injektion zu klassifizieren und zu quantifizieren.

Es wurde festgestellt, dass toxische ASOs das Bewusstsein und die motorischen Funktionen von Ratten in dosisabhängiger Weise verringern. Mechanistisch haben wir die Effekte von Modulatoren gegen Rezeptoren oder Kanäle, die den Kalziumeinstrom zu Neuronen regulieren, auf die ASO-Neurotoxizität analysiert.

Die Raten, die den Calciumeinstrom fördern, nahmen ab, während diejenigen, die den Calciumeinstrom behinderten, zunahmen. in vivo Neurotoxizität von ASOs bei Ratten. In im Labor Test zur Bestimmung des zellfreien Kalziumspiegels Unter Verwendung von primären kortikalen Neuronen von Ratten reduzierten toxische ASOs den Kalziumspiegel.

Die Ergebnisse dieser Studie demonstrierten die Verhaltensmerkmale der ASO-induzierten Neurotoxizität und zeigten, dass Änderungen der intrazellulären Spiegel an freiem Calcium Teil des Mechanismus sind, der den neurotoxischen Wirkungen von ASO zugrunde liegt.