Zusammenfassung: Wissenschaftler haben ein neues Gehirnkartierungstool namens START entwickelt, das Transkriptomik und virales Tracking kombiniert, um Verbindungen zwischen bestimmten neuronalen Subtypen in beispielloser Detailgenauigkeit abzubilden. Mit dieser Technik können Forscher unterschiedliche Konnektivitätsmuster in hemmenden Neuronen in der Großhirnrinde identifizieren und so einen Bauplan für die Schaltkreise des Gehirns liefern.
Indem das Tool auf diese Subtypen von Neuronen abzielt, könnte es zu präziseren Behandlungen für neurologische Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie führen. Die Erkenntnisse von START über die Mikroschaltkreise des Gehirns bieten neue Möglichkeiten zur Entwicklung von Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen als aktuelle Methoden.
Grundlegende Fakten:
- START kartiert die Verbindungen bestimmter Subtypen von Neuronen und ermöglicht so eine detaillierte Kartierung von Gehirnschaltkreisen.
- Es identifiziert verschiedene Subtypen hemmender Neuronen im Kortex und ihre Rollen.
- Dieses Tool könnte zu präzisen Behandlungen neuropsychiatrischer Erkrankungen führen.
Quelle: Salk-Institut
Wissenschaftler am Salk Institute stellen eine neue neuronale Technologie zur Gehirnkartierung vor, die als Single-Stranded Transcription-Assisted Tollwut-Tracking (START) bezeichnet wird. Dieses hochmoderne Tool kombiniert zwei fortschrittliche Technologien – Einzelzell-Tollwutvirus-Tracking und Einzelzell-Transkriptomik –, um die komplexen neuronalen Verbindungen des Gehirns mit beispielloser Präzision abzubilden.
Mit dieser Technik konnten Forscher als erste Konnektivitätsmuster identifizieren, die von Transkriptionssubtypen hemmender Neuronen in der Großhirnrinde erzeugt werden.
Diese Fähigkeit, die Kommunikation zwischen Subtypen von Neuronen abzubilden, werde zur Entwicklung neuer Behandlungen führen, die gezielter auf bestimmte Neuronen und Schaltkreise abzielen können, sagen sie.
Solche Behandlungen können wirksamer sein und weniger Nebenwirkungen hervorrufen als aktuelle pharmakologische Ansätze.
Die Studie wurde am 30. September 2024 in veröffentlicht Neuronenist der erste, der die kortikale Konnektivität mit einer Auflösung transkriptioneller Zelltypen auflöst.
„Wenn es um die Behandlung neuropsychiatrischer Störungen geht, versuchen wir im Wesentlichen, eine Maschine zu reparieren, ohne ihre Teile vollständig zu verstehen“, sagt Hauptautor Edward Callaway, der Vincent J. Coates in Molekularer Neurobiologie bei Salk.
„START hilft uns, einen Überblick über die vielen Teile des Gehirns und deren Verbindung zu erstellen.“
Er sagt, es sei so, als würde man versuchen, ein Auto zu reparieren, ohne zu wissen, um welchen Motor oder welche Achse es sich handelt. Aber wenn Sie ein Diagramm der Teile eines Autos haben, können Sie beginnen zu verstehen, wie sie zusammenarbeiten, um die Räder zum Drehen und Bewegen des Autos zu bewegen. Mit diesem Wissen können Sie das Problem im System leichter erkennen und wissen, welche Tools Sie zur Behebung benötigen.
Bei der Beschreibung der Teile des Gehirns werden Neuronen zunächst in zwei große Kategorien eingeteilt: erregende Neuronen (diejenigen, die die Gehirnaktivität stimulieren) und hemmende Neuronen (diejenigen, die die Aktivität hemmen) – ähnlich den Gas- und Bremspedalen in einem Auto.
Von dort aus können sie in Unterkategorien eingeteilt werden: Erregende Neuronen werden anhand der Schicht des Gehirns klassifiziert, in der sie sich befinden, während inhibitorische Neuronen anhand der unterschiedlichen Proteine identifiziert werden, die sie exprimieren.
Jüngste Fortschritte in der Transkriptomik ermöglichen nun eine weitere Unterteilung dieser Unterklassen. Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung können Wissenschaftler nun Zellen mit ähnlichen Genexpressionsmustern gruppieren und jede Gruppe als einen bestimmten neuronalen Subtyp identifizieren.
„Die Identifizierung eines Zelltyps ist kompliziert, da man die Zellen je nach Betrachtungsweise unterschiedlich gruppieren kann“, sagt Callaway.
„Zwei Zellen können leicht unterschiedliche Genexpressionsmuster aufweisen, aber eine ähnliche Funktion erfüllen, oder zwei Zellen mit ähnlicher Genexpression können aufgrund von Anatomie, Konnektivität oder Physiologie getrennt werden.
„Wenn Sie nur eines dieser Merkmale berücksichtigen, kann es am Ende zu einer Über- oder Untersegmentierung der Gruppen kommen. START hilft uns zu verstehen, welche Klassifizierungsebene für die Schaltkreisfunktion am wichtigsten sein könnte, was bestimmt, auf welche Zellen neue Therapien abzielen. ”
Um START zu entwickeln, entwickelte das Callaway-Labor eine Methode, um die Einzelzell-RNA-Sequenzierung mit einer anderen Technologie zu kombinieren, die sie zuvor entwickelt hatten: der Verfolgung einzelsträngiger Tollwutviren.
Dieser Ansatz ermöglicht es dem veränderten Virus, von einem interessierenden Zelltyp nur auf die direkt damit verbundenen Zellen zu gelangen. Durch die Bestimmung, wo das Virus endet, können Forscher die damit verbundenen Zellen kartieren.
Die Forscher nutzten ihr neues Tool zum ersten Mal, um Konnektivitätsmuster im visuellen Kortex der Maus zu untersuchen. START konnte etwa 50 verschiedene Subtypen hemmender Neuronen in dieser Region auflösen und ihre Verbindungen zu erregenden Neuronen in jeder Schicht der Großhirnrinde kartieren.
Die Ergebnisse der Forscher identifizierten unterschiedliche Konnektivitätsmuster über verschiedene Subtypen hemmender Neuronen hinweg, die mit früheren Methoden nicht unterschieden werden konnten.
„Menschen betrachten alle hemmenden Neuronen oft als eine einheitliche Gruppe, aber sie sind tatsächlich sehr unterschiedlich, und der Versuch, sie klinisch als eine Gruppe zu untersuchen oder anzusprechen, kann wichtige Unterschiede verschleiern, die für die Gehirnfunktion und -krankheit entscheidend sind“, sagt Erstautorin Maribel. Patiño, ein ehemaliger Doktorand in Callaways Labor und derzeit Assistenzarzt für Psychiatrie an der UC San Diego School of Medicine.
START ergab, dass jede kortikale Schicht erregender Neuronen selektiven Input von bestimmten Subtypen inhibitorischer Sst-, Pvalb-, Vip- und Lamp5-Zellen erhielt. Die einzigartige Konnektivität jedes Subtyps trägt zur Schaffung hochentwickelter Mikroschaltkreise bei, die wahrscheinlich zu speziellen Gehirnfunktionen beitragen.
Forscher konnten beispielsweise einen hemmenden Subtyp namens Sst Chodl-Zellen aufklären, von dem angenommen wird, dass er an der Schlafregulation beteiligt ist. Mithilfe von START fanden sie heraus, dass Chodel-Zellen der Zelltyp sind, der am dichtesten mit erregenden Neuronen der Schicht VI verbunden ist, von denen bekannt ist, dass sie zum Thalamus projizieren, um Schlafrhythmen zu koordinieren.
Diese beispiellose Lösung wird es Neurowissenschaftlern ermöglichen, weiter aufzudecken, wie bestimmte Subtypen von Neuronen Gehirnschaltkreise formen, um unsere Gedanken, Wahrnehmungen, Emotionen und Verhaltensweisen hervorzurufen.
Die nächsten Schritte der Forscher bestehen darin, virale Vektoren und Genbearbeitungstechniken zu entwickeln, die auf jeden Zellsubtyp individuell abzielen. Zukünftig könnten diese Werkzeuge in neue Behandlungen integriert werden, die selektiv bestimmte Gruppen von Neuronen modifizieren, die zu Erkrankungen wie Autismus, Rett-Syndrom und Schizophrenie beitragen.
„Wir wissen nicht genau, wie diese Informationen in 10 oder 20 Jahren genutzt werden, aber wir wissen, dass sich die Technologien schnell verändern und die Art und Weise, wie das Gehirn heute mit Medikamenten behandelt wird, nicht die Art und Weise ist, wie das Gehirn behandelt wird.“ .“ „Es wird in Zukunft geheilt werden“, sagt Callaway.
„Das START-Programm kann dazu beitragen, diese Innovation voranzutreiben, sodass alle Viren und Ressourcen für die gesamte neurowissenschaftliche Gemeinschaft frei verfügbar sind.“
Weitere Autoren sind Marley A. Rosa, Willian Nunez Lagos und Neelakshi S. Patney vom Salk Institute.
Finanzierung: Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R34 NS116885, T32 GM007198, P30 014195, S10 OD023689) und dem Paul and Daisy Soros Fellowship for New Americans unterstützt.
Über Neuigkeiten zur Gehirnkartierung und neurotechnologische Forschung
Autor: Salik-Kommunikation
Quelle: Salk-Institut
Kommunikation: SALIC-Kommunikation – SALIC-Institut
Bild: Bild: Eigentum des Salk Institute
Ursprüngliche Suche: Offener Zugang.
„Transkriptionelle Zelltypspezifität lokaler kortikaler Schaltkreise„Von Edward Callaway et al. Neuronen
eine Zusammenfassung
Transkriptionelle Zelltypspezifität lokaler kortikaler Schaltkreise
Die komplexen Funktionen des Neokortex hängen von Netzwerken verschiedener erregender und hemmender Neuronen ab. Während lokale Verbindungsregeln zwischen wichtigen neuronalen Subtypen etabliert wurden, bleibt die Spezifität der Verbindungen auf der Ebene der Transkriptionssubtypen unklar.
Wir stellen das einzelsträngige Transkriptom-unterstützte Tollwut-Tracking (START) vor, eine Methode, die einzelsträngiges Tollwut-Tracking mit einzelsträngiger RNA-Sequenzierung kombiniert, um transkriptionelle Zelltypen zu identifizieren und Eingaben für bestimmte neuronale Populationen bereitzustellen.
Wir verwenden START, um inhibitorische Neuronen transkriptionell zu charakterisieren, die monosynaptische Eingaben für fünf verschiedene schichtspezifische exzitatorische kortikale Neuronenpopulationen im primären visuellen Kortex der Maus (V1) bereitstellen.
Auf der Ebene der Unterklassen beobachten wir Ergebnisse, die mit den Ergebnissen früherer Studien zur Auflösung neuronaler Unterklassen mithilfe von Antikörperfärbung, transgenen Mauslinien und morphologischer Rekonstruktion übereinstimmen.
Mit der verbesserten Auflösung neuronaler Subtypen, die mit START erreicht wurde, demonstrieren wir die transkriptionelle Subtypspezifität hemmender Eingaben für verschiedene erregende neuronale Subklassen.
Diese Erkenntnisse definieren lokale Kommunikationsregeln bei der Auflösung transkriptionell repressiver Zelltypen.
