Eine Studie der Northwestern University Medicine stellt herkömmliche Überzeugungen über die Parkinson-Krankheit in Frage. Bisher wurde angenommen, dass die Krankheit durch eine Degeneration dopaminerger Neuronen verursacht wird. Diese neue Forschung legt nahe, dass die eigentlichen Auslöser Funktionsstörungen von Synapsen sind, die bereits auftreten, bevor sich Neuronen verschlechtern. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit von Therapien, die auf Synapsen abzielen, bevor die neurologischen Auswirkungen der Krankheit auftreten.
Wissenschaftler berichten, dass der Schaden lange vor dem Absterben von Dopamin-Neuronen beginnt.
- Wie das Unglück zweier Schwestern zu einer Entdeckung führte
- Die Ergebnisse eröffnen einen neuen Weg für Behandlungen
- Medikamente müssen an den Synapsen angreifen, bevor Neuronen degenerieren
Eine bahnbrechende neue Studie der Northwestern University Medicine stellt die verbreitete Meinung über die Ursachen der Parkinson-Krankheit in Frage.
Es ist allgemein anerkannt, dass die Degeneration dopaminerger Neuronen das erste Ereignis ist, das zur Parkinson-Krankheit führt. Die neue Studie legt jedoch nahe, dass eine Funktionsstörung der Synapse eines Neurons – der kleinen Lücke, durch die ein Neuron einen Impuls an ein anderes Neuron senden kann – zu Dopamindefiziten führt und der Neurodegeneration vorausgeht.
Die Parkinson-Krankheit betrifft 1 bis 2 % der Bevölkerung und ist durch Ruhetremor, Steifheit und langsame Bewegungen (Bradykinesie) gekennzeichnet. Diese motorischen Symptome sind auf den allmählichen Verlust dopaminerger Neuronen im Mittelhirn zurückzuführen.
Ein Wandel in den Therapiestrategien
Die Ergebnisse wurden am 15. September in der Zeitschrift veröffentlicht NervenzellenWissenschaftler sagten, dies eröffne einen neuen Weg zur Behandlung.
„Wir haben gezeigt, dass dopaminerge Synapsen funktionsunfähig werden, bevor es zum neuronalen Zelltod kommt“, sagte Hauptautor Dr. Dimitri Krenek, Leiter der Abteilung für Neurologie am UCL. Nordwestliche Universität Feinberg School of Medicine und Direktor des Simpson-Querry Center for Neurogenetics. „Basierend auf diesen Erkenntnissen gehen wir davon aus, dass die gezielte Behandlung dysfunktionaler Synapsen vor der Degeneration von Neuronen eine bessere Therapiestrategie darstellen könnte.“
In der Studie wurden von Patienten stammende Mittelhirnneuronen untersucht, was von entscheidender Bedeutung ist, da Dopaminneuronen bei Mäusen und Menschen eine unterschiedliche Physiologie aufweisen und die Ergebnisse bei Mausneuronen nicht auf den Menschen übertragbar sind, wie in beschrieben Krenkes Forschung wurde kürzlich in veröffentlicht Wissenschaften.
Dysfunktionale Synapsen bei erblicher Parkinson-Krankheit
Wissenschaftler aus dem Nordwesten haben herausgefunden, dass dopaminerge Synapsen bei verschiedenen genetischen Formen der Parkinson-Krankheit nicht richtig funktionieren. Diese Arbeit, zusammen mit anderen aktuellen Studien von Krenkes Labor, befasst sich mit einer der größten Lücken auf diesem Gebiet: wie verschiedene mit der Parkinson-Krankheit assoziierte Gene zur Degeneration menschlicher dopaminerger Neuronen führen.
Neuronales Recycling verstehen
Stellen Sie sich zwei Arbeiter in einer Nervenzellen-Recyclinganlage vor. Ihre Aufgabe ist es, zu alte oder überlastete Mitochondrien, die Energieproduzenten der Zelle, zu recyceln. Wenn funktionsgestörte Mitochondrien in der Zelle verbleiben, können sie eine zelluläre Dysfunktion verursachen. Der Prozess der Wiederverwertung oder Entfernung dieser alten Mitochondrien wird Mitophagie genannt. Die beiden an diesem Recyclingprozess beteiligten Faktoren sind die Gene PARKIN und PINK1. Normalerweise aktiviert PINK1 Parkin, um alte Mitochondrien auf einen Weg zu bringen, wo sie recycelt oder entsorgt werden können.
Es ist allgemein bekannt, dass Menschen, die Mutationen in beiden Kopien von PINK1 oder Parkin tragen, aufgrund einer ineffektiven Abschwächung an der Parkinson-Krankheit erkranken.
Eine Geschichte von zwei Schwestern
Zwei Schwestern hatten das Pech, ohne das PINK1-Gen geboren zu werden, weil ihren Eltern eine Kopie des wichtigen Gens fehlte. Dadurch besteht für beide Schwestern ein hohes Risiko, an der Parkinson-Krankheit zu erkranken, doch bei einer Schwester wurde die Diagnose im Alter von 16 Jahren gestellt, während bei der anderen die Diagnose erst mit 48 Jahren gestellt wurde.
Die Ursache der Diskrepanz führte zu einer wichtigen neuen Entdeckung von Krenke und seiner Gruppe. Die Schwester, bei der die Diagnose im Alter von 16 Jahren gestellt wurde, litt ebenfalls an einer partiellen Parkinson-Krankheit, die an sich keine Parkinson-Krankheit verursachen sollte.
„Um die Parkinson-Krankheit zu verursachen, muss ein vollständiger Verlust von Parkin vorliegen. Warum erkrankte also die Schwester, die nur einen teilweisen Verlust von Parkin hatte, vor mehr als 30 Jahren an der Krankheit?“, fragte Krenke.
Dadurch erkannten Wissenschaftler, dass Parkin eine weitere wichtige, bisher unbekannte Funktion hatte. Dieses Gen wirkt auch auf einem anderen Weg am synaptischen Terminal – unabhängig von der Recycling-Aktion – wo es die Freisetzung von Dopamin steuert. Mit diesem neuen Verständnis dessen, was bei der Schwester schief gelaufen ist, sahen Wissenschaftler der Northwestern University eine neue Möglichkeit, Parkin zu steigern und möglicherweise die Degeneration von Dopamin-Neuronen zu verhindern.
„Wir haben einen neuen Mechanismus für die Parkin-Aktivierung in Patientenneuronen entdeckt“, sagte Krenke. „Jetzt müssen wir Medikamente entwickeln, die diesen Weg stimulieren, die neurologische Dysfunktion korrigieren und hoffentlich die neuronale Degeneration bei der Parkinson-Krankheit verhindern.“
Referenz: „Parkin-Mutation im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit stört das Recycling synaptischer Vesikel in menschlichen dopaminergen Neuronen“ von Bingping Song, Wesley Peng, Veronique Sauvy, Rayan Fakih, Zhong Shih, Daniel Ysselstyn, Talia Krenke, Yvette C. Wong, Nicolo E. Minkashi, Jeffrey N. Savas, D. James Surmer, Callie Gering und Dimitri Krenke, 15. September 2023, Nervenzellen.
doi: 10.1016/j.neuron.2023.08.018
Der Erstautor der Studie ist Pingping Song, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Krenkes Labor. Weitere Autoren sind Wesley Peng, Zhong Shih, Daniel Ysselstyn, Talia Krenke, Yvette Wong, Nicolo Mincacci, Jeffrey Savas und Dr. James Sormier von Northwestern und Callie Gehring von der McGill University.
Diese Arbeit wurde unterstützt von Nationales Gesundheitsinstitut Zuschüsse R01NS076054, R3710 NS096241, R35 NS122257 und NS121174, alle vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
