Zusammenfassung: Der Kynurenin-Weg ist nicht nur wichtig für die Bildung von Augenpigmenten, er spielt auch eine Rolle bei der Erhaltung der Gesundheit der Netzhaut.
Quelle: Max-Planck-Institut
Stoffwechselwege bestehen aus einer Reihe von biochemischen Reaktionen in Zellen, die eine Ausgangskomponente in andere Produkte umwandeln.
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Stoffwechselwege in Verbindung mit externen Stressoren die Gesundheit von Zellen und Geweben beeinflussen. Viele menschliche Krankheiten, einschließlich Netzhauterkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen, sind mit Anomalien in Stoffwechselwegen verbunden.
Elisabeth Nost leitete ein Forscherteam vom Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden, Deutschland, das eine wesentliche Rolle für einen Stoffwechselweg bei der Aufrechterhaltung der Netzhautgesundheit unter Stressbedingungen beschrieb.
Sie untersuchten die klassischen zinnoberroten, kardinalen, weißen und cochinealen Gene der Fruchtfliege, die ursprünglich vor Jahrzehnten charakterisiert und nach ihrer Rolle bei der Augenpigmentierung, insbesondere der Bildung des braunen Pigments des Fliegenauges, benannt wurden.
Diese Gene kodieren für Komponenten des Kynurenin-Signalwegs, dessen Aktivität die Aminosäure Tryptophan in verschiedenen Schritten in andere Produkte umwandelt. In dieser Studie beleuchten die Autoren die Funktion dieses Stoffwechselwegs für die Netzhautgesundheit, unabhängig von seiner Rolle bei der Pigmentbildung.
Der Kynurenin-Weg ist ein evolutionär konservierter Stoffwechselweg, der eine Vielzahl biologischer Prozesse reguliert. Seine Störung kann zur Ansammlung von toxischen oder schützenden Biomolekülen oder Metaboliten führen, die die Gesundheit des Gehirns, einschließlich der Netzhaut, verschlechtern bzw. verbessern können.
Das Wissen über diesen wichtigen Stoffwechselweg wurde kürzlich vom Forschungsteam unter der Leitung von Knust, emeritierter Direktor am MPI-CBG, in ihrer Veröffentlichung in der Zeitschrift erweitert PLOS-Genetik.
Sie waren sich der bemerkenswerten Konservierung dieses Stoffwechselwegs und der ihn regulierenden Gene bewusst und verwendeten Fliegen als Modellsystem, um die Rolle einzelner Metaboliten für die Gesundheit der Netzhaut aufzuklären.
Die Forscher untersuchten vier Gene – Vermilion, Cardinal, White und Cochineal –, die nach abnormalen Augenfarben benannt wurden, nachdem sie in Fliegen verloren gegangen waren.
„Da der Kynurenin-Weg von Fliegen bis zum Menschen konserviert ist, fragten wir uns, ob diese Gene die Netzhautgesundheit unabhängig von ihrer Rolle bei der Pigmentbildung regulieren“, sagt Sarita Hebar, eine der Hauptautorinnen der Studie.
Um dies herauszufinden, verwendeten die Wissenschaftler eine Kombination aus Genetik, Ernährungsumstellung und biochemischer Analyse von Metaboliten, um die verschiedenen Mutationen der Fruchtfliege Drosophila melanogaster zu untersuchen.
Sophia Trekov, Co-Autorin, entwickelte eine Methode zur biochemischen Analyse von Metaboliten des Kynurenin-Stoffwechselwegs. Dadurch konnten die Forscher unterschiedliche Metabolitenspiegel mit dem Gesundheitszustand der Netzhaut in Beziehung setzen.
Sie fanden heraus, dass ein Metabolit, 3-Hydroxykynurenin (3OH-K), die Netzhaut schädigt. Noch wichtiger ist, dass sie zeigen konnten, dass der Abbaugrad durch das Gleichgewicht zwischen toxischem 3OH-K und schützenden Metaboliten wie Kynurensäure (KYNA) und nicht nur durch ihre absoluten Mengen beeinflusst wird.
Sarita fügt hinzu: „Wir haben zwei dieser Metaboliten auch an normale (nicht mutierte) Fliegen verfüttert und festgestellt, dass 3OH-K stressinduzierte Netzhautschäden verstärkt, während KYNA die Netzhaut vor stressinduzierten Schäden schützt.“ Dies bedeutet, dass die Gesundheit der Netzhaut unter bestimmten Bedingungen verbessert werden kann, indem das Verhältnis der Metaboliten im Kynurenin-Weg verändert wird.
Darüber hinaus konnten die Forscher durch die Ausrichtung auf diese vier Gene und damit auf vier verschiedene Schritte innerhalb des Signalwegs zeigen, dass nicht nur die Akkumulation von 3OH-K als solches, sondern auch seine Position in der Zelle und damit seine Verfügbarkeit bei anderen Interaktionen, ist wichtig für die Gesundheit der Netzhaut.
„Diese Arbeit zeigt, dass der Kynurenin-Weg nicht nur für die Pigmentbildung wichtig ist, sondern dass der Gehalt an einzelnen Metaboliten eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Netzhautgesundheit spielt“, sagt Knust.
„Das Verhältnis verschiedener Metaboliten und die spezifischen Orte ihrer Akkumulation und Aktivität sollten in Zukunft bei therapeutischen Strategien für Erkrankungen mit gestörter Funktion des Kynurenin-Signalwegs, die bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden, berücksichtigt werden.“
Über diese Neuigkeiten aus den Bereichen Genetik und optische Neurowissenschaften
Autor: Pressebüro
Quelle: Max-Planck-Institut
Kommunikation: Pressestelle – Max-Planck-Institut
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„Die Modulation des Kynurenin-Signalwegs oder die Sequestrierung von toxischem 3-Hydroxykynurenin schützt die Retina vor lichtinduzierten Schäden in Drosophila.Von Elisabeth Knost et al. PLOS-Genetik
eine Zusammenfassung
Die Modulation des Kynurenin-Signalwegs oder die Sequestrierung von toxischem 3-Hydroxykynurenin schützt die Retina vor lichtinduzierten Schäden in Drosophila.
Die Gewebegesundheit wird durch eine Vielzahl externer oder interner Faktoren reguliert.
Hier untersuchten wir die Rolle des konservierten Kynurenin (KP)-Signalwegs bei der Aufrechterhaltung der retinalen Homöostase im Zusammenhang mit leichtem Stress in Drosophila melanogaster. ZinnoberUnd Basic Und karminrot sind Fliegengene, die verschiedene Schritte in KP kodieren. zusammen mit WeissDiese Gene sind bekannte Regulatoren der Biosynthese des braunen Pigments (Omochrom).
Verwenden Weiss Als empfindlichen genetischen Hintergrund zeigen wir, dass Mutationen in ZinnoberUnd Basic Und karminrot Modulieren Sie lichtinduzierte Netzhautschäden unterschiedlich.
Massenspektrometrische Messungen von KP-Metaboliten in Fliegen mit unterschiedlichen Genotypen unterstützen die Annahme, dass erhöhte Spiegel von 3-Hydroxykynurenin (3OH-K) und Xanthurensäure (XA) Netzhautschäden fördern, während Kynurensäure (KYNA) und Kynurenin (K) neuroprotektiv sind. -geschützt.
Diese Schlussfolgerung wird durch den Nachweis bestätigt, dass die 3OH-K-Verfütterung zu einer Verbesserung der Netzhautschädigung führt, während die KYNA-Verfütterung die Netzhaut bei anfälligen genetischen Hintergründen schützt. Interessanterweise werden die schädlichen Wirkungen von freiem 3OH-K durch subzelluläre Teilung verringert.
Die Isolierung von 3-OH-K ermöglicht die Löschung seiner Toxizität durch Umwandlung in ein braunes Pigment oder Konjugation an Proteine. Diese Arbeit ermöglichte es uns, die Rolle der KP-Gene bei der Omochrombildung von ihrer Rolle bei der retinalen Homöostase zu trennen.
Darüber hinaus wirft es neue Hypothesen über die Bedeutung des Gleichgewichts und der Verteilung von KP-Metaboliten bei der Linderung von Krankheiten auf.
